TOL6BL突变导致减数分裂程序性DNA双链断裂无法产生和人类不孕

查看全文 作　　者：[1]焦玉莹;[1]樊岁兴;Nazish [1]Jabeen;[1]张欢;Ranjha [1]Khan;Ghulam [1]Murtaza;[1]蒋涵玮;Asim [1]Ali;[1]李阳;[1]鲍坚强;[1]张贝贝;[1]徐建泽;[1]许波;Hafiz Muhammad Jafar [1]Hussain;Qumar [1]Zaman;Ihsan [1]Khan;Ihtisham [1]Bukhari;Furhan [2]Iqbal;Ayesha [1]Yousaf;Sobia [1]Dil;Manan [1]Khan;Niaz [3]Ahmad;[1]马慧;[1]江小华;[1]张远伟;[1]史庆华

机构地区：[1]First Affiliated Hospital of University of Science and Technology of China,Hefei National Laboratory for Physical Sciences at Microscale,the CAS Key Laboratory of Innate Immunity and Chronic Disease,School of Basic Medical Sciences,Division of Life Sciences and Medicine,CAS Center for Excellence in Molecular Cell Science,Collaborative Innovation Center of Genetics and Development,University of Science and Technology of China,Hefei 230027,China;[2]Institute of Pure and Applied Biology,Zoology Division,Bahauddin Zakariya University,Multan 60800,Pakistan;[3]Shahbaz Sharif District Hospital,Multan 60800,Pakistan

出　　处：《Science Bulletin》索引2020年第65卷第24期,共11页

基　　金：supported by the National Key Research and Developmental Program of China (2018YFC1003700, 2016YFC1000600, 2018YFC1003400 and 2018YFC1004700);the Strategic Priority Research Program of the Chinese Academy of Sciences (XDB19000000);the National Natural Science Foundation of China (31890780, 31630050, 31871514 and 31771668)。 摘　　要：我们找到一个近亲婚配后代不育家系,该家系有3位非梗阻性无精子症患者和1位原因不明的女性不孕患者.全外显子组测序结合Sanger测序分析发现TOP6BL的c.483dup T突变在该家系中与不孕呈隐性共分离.正常的TOP6BL可与SPO11β结合进而导致减数分裂程序性DNA双链断裂(DSBs)产生,而该突变破坏了二者的结合.对家系中一位男患者的精母细胞进行分析,发现其同源染色体联会异常,减数分裂不能到达粗线期,且染色体轴上缺少减数分裂重组蛋白RPA和DMC1信号,表明其减数分裂程序性DSBs未能产生.我们制备了携带类似患者突变的小鼠,发现突变雄鼠具有与男患者相同的减数分裂异常,突变雌鼠不孕,其卵母细胞中程序性DSBs和减数分裂重组也不能发生,卵母细胞不能成熟.这些发现表明TOP6BL突变可导致人类不孕,为相关不孕不育患者的病因诊断和人工辅助生殖胚胎的遗传检查提供了分子标靶. 关键词：全外显子组测序非梗阻性无精子症病因诊断近亲婚配染色体联会 DNA双链断裂减数分裂异常精母细胞

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